L'inflammation est l'un des super pouvoirs du corps. Cela nous aide à combattre les infections et à guérir les blessures.
"Si vous n'avez pas d'inflammation, vous mourrez", a déclaré à Live Science Ed Rainger, professeur qui étudie l'inflammation chronique à l'Université de Birmingham au Royaume-Uni. "C'est aussi simple que ça."
Mais si elle passe d’une réponse à court terme à une réponse qui persiste pendant des mois ou des années, l’inflammation chronique peut alimenter des maladies telles que la cirrhose, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et les maladies cardiaques.
Dans le passé, les médecins essayaient de traiter ces maladies en supprimant toute inflammation, ce qui entraîne des effets secondaires désagréables et ne fonctionne pas toujours. Mais aujourd’hui, les scientifiques conçoivent des traitements qui n’éliminent pas complètement l’inflammation, mais reprogramment plutôt les cellules qui l’alimentent.
Et dans des maladies comme le cancer, où les tumeurs détournent le côté cicatrisant de l’inflammation pour alimenter leur croissance, de nouveaux traitements adoptent plutôt l’approche opposée : repousser l’inflammation dans un état de combat afin qu’elle puisse mieux attaquer ces cellules mutées.
Inflammation aiguë et chronique
L'inflammation est la réponse naturelle du corps à un traumatisme physique, à une infection ou à des toxines, et les médecins la décrivent depuis l'Antiquité. "Inflammare" signifie "mettre le feu" en latin, et au deuxième siècle, Galen, le médecin de l'empereur romain Marc Aurèle, a décrit ses cinq "signes cardinaux" comme la chaleur, la rougeur, l'enflure, la douleur et la perte de fonction.
Ce que ces premiers médecins décrivaient étaient les caractéristiques d’une inflammation aiguë. La rougeur et la chaleur sont causées par la dilatation locale des vaisseaux sanguins pour transporter davantage de cellules vers les tissus endommagés, tandis que la libération de composés tels que les prostaglandines provoque des douleurs et un gonflement. Pour contrecarrer les infections, le système immunitaire produit également des produits chimiques appelés pyrogènes qui augmentent encore la production de prostaglandines, provoquant de la fièvre.
"Le but de l'inflammation est de contrôler une infection, d'arrêter sa propagation et de permettre ensuite au processus de guérison de démarrer", a déclaré Robert Anthony, professeur agrégé de médecine à l'Université Harvard, à Live Science.
Lors d'une inflammation aiguë, les cellules endommagées envoient des signaux de « danger » qui attirent les cellules immunitaires vers le site de l'attaque. Ces premiers intervenants comprennent les macrophages de type amibe qui engloutissent les envahisseurs nuisibles et les neutrophiles, qui piègent et tuent ces ennemis. Une fois activées, ces cellules produisent des produits chimiques appelés cytokines, qui amplifient l’inflammation dans une boucle de rétroaction positive.
À mesure que cette inflammation aiguë fait rage, le système immunitaire apprend à cibler l’ennemi de manière plus sélective.
Normalement, l’inflammation aiguë culmine environ sept jours après la crise initiale et commence à se résoudre environ trois jours plus tard, a déclaré Anthony. Dans le même temps, certaines cellules œuvrent à cicatriser les plaies, en sécrétant des signaux anti-inflammatoires et en favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de tissus conjonctifs.
Selon le contexte, l’inflammation peut être considérée comme utile ou nuisible, mais grâce à de nouvelles recherches, dans les deux cas, elle peut être maîtrisée.
"Si vous pouvez faire cela, alors vous pouvez laisser le système immunitaire et la réponse inflammatoire s'en occuper, de manière normale", a déclaré Rainger.
Les scientifiques ne comprennent pas vraiment comment le corps éteint l’inflammation aiguë. Mais parfois, par exemple, si le système immunitaire ne parvient pas à contrôler totalement une infection, ce n’est pas le cas. Ensuite, l’inflammation peut passer d’essentielle à nocive.
Si "vous arrêtez cette transition vers le dixième jour, c'est à ce moment-là que les choses entrent dans la phase chronique", a déclaré Anthony.
Dans l’inflammation chronique, les neutrophiles, les macrophages et autres globules blancs s’attardent sur le site de l’inflammation. Ils produisent des cytokines, qui alimentent l’inflammation. Les cellules inflammatoires produisent également des facteurs de croissance qui alimentent la division cellulaire et des enzymes qui provoquent des lésions tissulaires, qui envoient ensuite davantage de signaux de « danger » pour maintenir la boucle.
L'inflammation chronique est impliquée dans toute une série de maladies, notamment la PR, qui affecte les articulations ; cirrhose ou cicatrices hépatiques graves ; et l'athérosclérose, ou des plaques dans les vaisseaux sanguins pouvant entraîner une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral. Et la prolifération cellulaire et les mutations induites par l’inflammation chronique peuvent créer un environnement parfait pour le développement du cancer.
Traitement historique
Dans le passé, les traitements visaient à faire taire complètement l’inflammation. Par exemple, dans les années 1950, des scientifiques ont découvert les effets anti-inflammatoires d’un groupe de composés naturels appelés stéroïdes, qui diminuent le volume de la réponse immunitaire au sens large. Depuis lors, les stéroïdes sont devenus un traitement de base dans les maladies inflammatoires chroniques telles que la PR. Mais en plus de supprimer largement le système immunitaire, les stéroïdes peuvent provoquer des effets secondaires tels que l’hypertension artérielle, les ulcères d’estomac et les sautes d’humeur.
Puis, dans les années 1990, les sociétés pharmaceutiques ont commencé à commercialiser des médicaments appelés produits biologiques. Beaucoup d’entre eux agissent en faisant taire différentes cytokines, les signaux chimiques qui amplifient l’inflammation.
Cependant, comme les stéroïdes, les produits biologiques suppriment souvent de larges pans du système immunitaire, ce qui peut augmenter le risque d’infection. Par exemple, le médicament tofacitinib, destiné au traitement de la PR, cible une voie de signalisation partagée par de nombreuses cytokines et peut donc rendre les personnes plus vulnérables au virus de l'herpès zoster, à la pneumonie et aux infections des voies urinaires. Et pour des raisons que nous ne comprenons pas entièrement, les produits biologiques ne fonctionnent pas pour tous les patients.
Les scientifiques recherchent donc des moyens plus ciblés pour rediriger l’inflammation nocive, souvent en reprogrammant les cellules immunitaires impliquées dans le processus.
Reprogrammation cellulaire
Stuart Forbes, directeur du Centre de médecine régénérative et de l'Institut de régénération et de réparation de l'Université d'Édimbourg au Royaume-Uni, a étudié le rôle des macrophages dans la formation de tissu cicatriciel dans la fibrose hépatique. Lui et d’autres ont découvert qu’il existe en réalité deux types de macrophages : un type inflammatoire dommageable, appelé M1, et un deuxième type, appelé M2. Ses recherches chez la souris ont révélé que ce deuxième type désactivait l’inflammation et alimentait la régénération des tissus.
L'équipe de Forbes filtre donc les cellules précurseurs des macrophages, appelées monocytes, du sang des patients présentant de graves cicatrices hépatiques. Dans une boîte de laboratoire, l’équipe utilise des signaux chimiques pour pousser ces monocytes à devenir la version régénératrice M2. Les chercheurs réinfusent ensuite ces macrophages reprogrammés aux patients.
"En utilisant notre approche, ce que nous essayons de faire est de stimuler la régénération de ces foies, ce qui signifie décomposer le tissu cicatriciel et changer l'inflammation d'une inflammation provoquant des dommages à une inflammation formant une réparation", a déclaré Forbes à Live Science.
L'approche s'est avérée sûre dans un essai clinique de phase I portant sur neuf patients en 2019, avec des résultats « encourageants » d'un essai d'efficacité de phase II sur 50 patients présentés par Forbes en novembre lors d'une réunion de l'American Association for the Study of Liver. Des maladies, dit-il. L'équipe a constaté qu'au cours de l'essai d'un an, le traitement par les macrophages a réduit le nombre de complications hépatiques potentiellement mortelles, par rapport à un groupe témoin qui n'a pas reçu le traitement.
Cellules spécifiques aux tissus
Cependant, pour traiter le problème fondamental des maladies inflammatoires, vous devez connaître les cellules critiques dans des tissus spécifiques, a déclaré le Dr Chris Buckley, professeur de rhumatologie translationnelle à l'Université d'Oxford, à Live Science.
Par exemple, dans la PR, les globules blancs qui font partie du système immunitaire adaptatif ciblent par erreur les tissus articulaires. Ces globules blancs activent les macrophages et les cellules formant le tissu conjonctif appelées fibroblastes, qui alimentent l’inflammation des articulations. Les traitements typiques de la PR ciblent les globules blancs indésirables. Pourtant, seulement 50 % des patients atteints de PR entrent en rémission.
Mais dans un article publié en 2019 dans la revue Nature, Buckley et ses collègues ont découvert qu'un type de fibroblaste dans l'articulation était à l'origine de l'inflammation dans la PR, tandis qu'un autre était à l'origine de lésions osseuses et cartilagineuses dans l'arthrose. Cela ouvre la perspective de traiter ces maladies en ciblant les fibroblastes propres à chaque pathologie : les fibroblastes inflammatoires dans la PR et ceux qui endommagent les os et les cartilages dans l'arthrose.
Pour la PR, par exemple, s’ils pouvaient cibler à la fois les globules blancs et les fibroblastes, ils pourraient obtenir une rémission de 100 %, a déclaré Buckley.
Le traitement en est à ses débuts. Cependant, en 2021, un médicament appelé seliciclib, qui supprime la prolifération des fibroblastes dans les articulations, s'est révélé sûr lors d'un essai clinique de phase I mené auprès de 15 patients atteints de PR, ouvrant la voie à de futurs essais visant à évaluer l'efficacité du médicament.
Attiser les flammes pour de bon
Dans certaines maladies chroniques, les scientifiques développent des thérapies qui stimulent l’inflammation.
Dans le cancer, par exemple, les macrophages migrent vers les tumeurs et les attaquent, mais les cellules cancéreuses détournent ce processus, libérant des produits chimiques qui font passer les macrophages du type pro-inflammatoire M1 au type régénérateur M2, qui supprime l'inflammation et favorise la croissance tumorale.
Forts de ces connaissances, le Dr Yara Abdou, professeur adjoint d'oncologie à l'Université de Caroline du Nord et ses collègues se sont demandés s'ils pourraient utiliser un virus pour rendre les macrophages des patients cancéreux plus susceptibles de reconnaître et d'attaquer les cellules tumorales, agissant essentiellement comme M1. macrophages.
En 2022, les premiers résultats d’un essai clinique de phase I en cours portant sur 18 patients atteints de différents types de cancer solide – notamment le cancer du sein, de l’ovaire et de l’œsophage – ont montré que le traitement avec ces macrophages reprogrammés, appelés CT-0508, était sûr et prometteur. résultats.
"Nous avons également pu constater que le CT-0508 est capable d'enflammer le microenvironnement tumoral", a déclaré Abdou à Live Science dans un e-mail. Ces macrophages ont également recruté et activé d’autres cellules immunitaires chargées de détruire le cancer, a-t-elle expliqué.
D’autres données de l’essai seront communiquées en 2024, a déclaré Abdou. Forte de ces résultats « encourageants », l’équipe prévoit également de tester une version alternative de cette thérapie appelée CT-0525, qui utilise des monocytes reprogrammés à la place des macrophages, dans un essai clinique de Phase I en 2024.
Prochaines étapes
Avec un essai clinique de phase II à leur actif, Forbes et ses collègues souhaitent tester une version avancée de leur thérapie macrophage chez des patients hospitalisés pour cirrhose.
"Actuellement, la transplantation hépatique avec soins à vie est la seule option pour les patients atteints de cirrhose hépatique avancée", a déclaré Forbes. La thérapie macrophage pourrait donc constituer « une nouvelle option thérapeutique pour cette population de patients importante et croissante ».
Au niveau cellulaire, Buckley aimerait en savoir plus sur ce qui conduit les fibroblastes à l'état inflammatoire et endommageant le cartilage, en déterminant si les deux formes se développent à partir d'une cellule précurseur commune et en déterminant quels facteurs peuvent réguler ce processus.
En savoir plus sur ces fibroblastes, tant en matière de santé que de maladie, pourrait « libérer leur potentiel thérapeutique dans la réparation des tissus », ont écrit Buckley et ses collègues dans un article de synthèse de 2021.
Quant à la thérapie contre le cancer développée par Abdou et son équipe, de nombreuses questions demeurent, a-t-elle déclaré. Par exemple, l’équipe doit affiner la dose exacte qui serait administrée aux patients et évaluer contre quel type de cancer elle pourrait être la plus efficace.
Ils espèrent cependant pouvoir passer à la prochaine étape des tests, un essai clinique de phase II, et en cas de succès, un jour, le déployer chez les patients.
En fin de compte, ce que font Abdou et d’autres, c’est recadrer la façon dont nous voyons l’inflammation ; non seulement comme un défaut à corriger, mais plutôt comme une force incroyable qui peut être contrôlée et exploitée pour de bon.
