Une étude préclinique menée par les chercheurs de Weill Cornell Medicine montre qu'une variante génétique humaine spécifique d'un récepteur qui stimule la libération d'insuline peut aider les individus à être plus résistants à l'obésité. Les chercheurs ont découvert que cette variante se comporte différemment dans la cellule, ce qui peut contribuer à un métabolisme plus efficace.
Aperçu de la résistance à l’obésité
L’étude, publiée dans la revue Molecular Metabolism le 2 novembre, apporte de nouvelles informations sur la façon dont les variations génétiques humaines affectent la susceptibilité d’un individu à prendre du poids. Les chercheurs ont développé des souris avec une variante génétique humaine du récepteur du polypeptide insulinotrope (GIP) glucose-dépendant associé à un indice de masse corporelle (IMC) plus maigre. Ils ont découvert que les souris traitaient mieux le sucre et restaient plus maigres que les souris présentant une variante différente et plus courante du récepteur. Cette découverte pourrait indiquer de nouvelles stratégies potentielles pour traiter l'obésité, qui touche plus de 100 millions d'adultes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention.
"Notre travail démontre comment la recherche scientifique fondamentale peut fournir des informations importantes sur la biologie complexe", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Timothy McGraw, professeur de biochimie en chirurgie cardiothoracique et en biochimie à Weill Cornell Medicine. « Ces récepteurs GIP et leur comportement au niveau cellulaire ont un impact profond sur le métabolisme et la régulation du poids. »
Variantes génétiques du récepteur GIP
Les variantes génétiques sont des différences dans la séquence d'ADN qui se produisent naturellement entre les individus d'une population donnée. Des études d'association à l'échelle du génome, qui utilisent des statistiques pour relier soigneusement les variantes génétiques à des traits particuliers, montrent qu'environ 20 pour cent des personnes d'origine européenne possèdent une copie du récepteur GIP avec la variante du gène Q354 et environ 5 pour cent ont deux copies de la variante. Le récepteur GIP interagit avec une hormone libérée en réponse aux niveaux de glucose après un repas. "Des études suggèrent que les personnes possédant au moins une copie de cette variante du récepteur GIP ont un métabolisme altéré qui réduit leur risque de développer une obésité", a déclaré l'auteur principal de l'étude, le Dr Lucie Yammine, associée postdoctorale en biochimie à Weill Cornell Medicine.
Pour comprendre comment cette variante génétique peut diminuer le risque d'obésité, l'équipe a utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour concevoir génétiquement des souris avec la variante du gène codant pour le récepteur GIP, similaire à la version humaine. Ils ont constaté que les souris femelles porteuses de la variante étaient plus maigres avec un régime alimentaire typique pour souris que les femelles de la portée sans cette variante. Les souris mâles porteuses de la variante génétique avaient à peu près le même poids que leurs compagnons de portée sans cette variante tout en consommant un régime alimentaire régulier, mais la variante génétique les protégeait de la prise de poids lorsqu'elles étaient nourries avec un régime riche en graisses, ce qui provoquait l'obésité chez les compagnons de portée.
"Nous avons constaté qu'une modification d'un acide aminé dans le gène du récepteur GIP affectait tout le corps en termes de poids", a déclaré le Dr Yammine. Les souris atteintes de la variante étaient plus sensibles à l'hormone GIP qui déclenche la libération d'insuline qui contrôle le taux de sucre dans le sang et aide le corps à convertir les aliments en énergie.
Comment la variante peut offrir un avantage contre l’obésité
Les chercheurs ont comparé ce qui est arrivé aux cellules de souris avec et sans la variante lorsqu'elles sont exposées au glucose ou à l'hormone GIP. Les cellules pancréatiques de souris porteuses de la variante génétique ont produit plus d'insuline en réponse à la fois au glucose et à l'hormone GIP, ce qui peut expliquer pourquoi elles traitent mieux le glucose.
"Ce qui est intéressant à propos de ces récepteurs, c'est que leur emplacement dans la cellule a un impact important sur la façon dont ils signalent et sur leur activité", a déclaré le Dr McGraw. Il a expliqué que lorsque l'hormone GIP se lie au récepteur, celui-ci se déplace de la surface cellulaire vers l'intérieur de la cellule. Lorsque l’hormone GIP finit par tomber du récepteur, celui-ci retourne à la surface cellulaire.
L’équipe a découvert que la variante du récepteur GIP reste à l’intérieur du compartiment cellulaire quatre fois plus longtemps que le récepteur typique. Le Dr McGraw a suggéré que cela pourrait permettre au récepteur d'envoyer davantage de messages aux machines situées à l'intérieur des cellules, ce qui contribuerait à traiter le sucre plus efficacement.
Recherches futures et implications cliniques
Des recherches supplémentaires sont néanmoins nécessaires pour confirmer les effets de cette variante sur le comportement du récepteur. Les chercheurs veulent également savoir s’il existe des différences dans le comportement du récepteur dans d’autres types de cellules, comme les cellules du cerveau, qui jouent un rôle crucial dans la régulation de la faim.
Récemment, la Food and Drug Administration a approuvé plusieurs médicaments amaigrissants qui imitent les hormones naturelles du corps et interagissent avec des récepteurs comme le GIP, notamment le sémaglutide (Wegovy) et le tirzépatide (Zepbound). Cela a accru l’intérêt pour l’étude de nouvelles façons de cibler le récepteur GIP de l’obésité.
« Nos travaux suggèrent que le mouvement du récepteur de la surface cellulaire vers l’intérieur est un facteur important dans le contrôle du métabolisme. Par conséquent, les médicaments qui pourraient réguler le comportement et la localisation des récepteurs GIP pourraient constituer une nouvelle voie importante pour lutter contre l’obésité », a déclaré le Dr Yammine.
Entre-temps, le Dr McGraw a noté qu'il est essentiel de comprendre comment les personnes présentant différentes variantes génétiques du récepteur GIP réagissent aux médicaments amaigrissants actuellement disponibles. "Une meilleure appréciation de l'impact des différentes variantes de récepteurs sur le métabolisme pourrait permettre une approche de médecine de précision, associant un médicament spécifique à une variante génétique, pour la perte de poids", a-t-il déclaré.
Référence : « La régulation spatio-temporelle de la signalisation GIPR a un impact sur l'homéostasie du glucose, comme le révèlent les études sur une variante commune de GIPR » par Lucie Yammine, Belén Picatoste, Nazish Abdullah, Rosemary A. Leahey,… Timothy E. McGraw, novembre 2023, Molecular Metabolism.
