Des chercheurs du Francis Crick Institute, de l'UCL et du MSD ont identifié une cible potentielle de traitement pour un type génétique d'épilepsie.
Les encéphalopathies développementales et épileptiques sont des types rares d'épilepsie qui débutent dès la petite enfance. L’un des types d’épilepsie génétique les plus courants, le trouble déficitaire en CDKL5 (CDD), provoque des convulsions et des troubles du développement. Les enfants sont actuellement traités avec des médicaments antiépileptiques génériques, car il n’existe pas encore de médicaments ciblant ce trouble.
Le CDD implique la perte de la fonction d'un gène produisant l'enzyme CDKL5, qui phosphoryle les protéines, ce qui signifie qu'elle ajoute une molécule de phosphate supplémentaire pour modifier leur fonction. Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas exactement comment les mutations génétiques de CDKL5 causaient le CDD.
Grâce à leurs recherches, publiées aujourd'hui (11 décembre) dans la revue Nature Communications, les chercheurs ont examiné des souris dépourvues du gène Cdkl5 et ont utilisé une technique appelée phosphoprotéomique pour rechercher des protéines cibles de l'enzyme CDKL5.
Comprendre la fonction des canaux calciques
Ils ont identifié un canal calcique, Cav2.3, comme cible. Cav2.3 permet au calcium de pénétrer dans les cellules nerveuses, excitant la cellule et lui permettant de transmettre des signaux électriques. Ceci est nécessaire au bon fonctionnement du système nerveux, mais une trop grande quantité de calcium entrant dans les cellules peut entraîner une surexcitabilité et des convulsions.
Les chercheurs ont ensuite enregistré les canaux calciques pour voir ce qui se passait lorsqu’ils n’étaient pas phosphorylés par CDKL5. Les canaux ont pu s'ouvrir, mais ont mis beaucoup plus de temps à se fermer, ce qui a entraîné des courants plus importants et plus prolongés qui les traversaient. Cela implique que CDKL5 est nécessaire pour limiter l’entrée du calcium dans les cellules.
Les chercheurs ont également utilisé des cellules nerveuses dérivées de cellules souches prélevées sur des personnes atteintes de CDD, observant là encore que la phosphorylation de Cav2.3 était réduite. Cela suggère que la fonction Cav2.3 est potentiellement altérée chez l'homme ainsi que chez la souris.
Lien entre Cav2.3 et l'épilepsie sévère
On sait déjà que les mutations de Cav2.3 qui améliorent l'activité des canaux provoquent une épilepsie précoce sévère dans une maladie connexe appelée DEE69, qui partage bon nombre des mêmes symptômes du CDD. Ces résultats suggèrent que l’hyperactivité de Cav2.3 est une caractéristique commune aux deux troubles et que l’inhibition de Cav2.3 pourrait aider à soulager des symptômes tels que les convulsions.
Sila Ultanir, chef de groupe senior du laboratoire de développement des kinases et du cerveau au Crick, a déclaré : « À l’heure actuelle, il existe un besoin évident de médicaments ciblant spécifiquement la nature biologique du CDD. Nous avons établi un lien moléculaire entre CDKL5 et Cav2.3, mutations dans lesquelles produisent des troubles similaires. L’inhibition de Cav2.3 pourrait être une voie pour tester de futurs traitements ciblés.
Marisol Sampedro-Castañeda, chercheuse postdoctorale au Crick et premier auteur, a déclaré : « Notre recherche met en évidence pour la première fois une cible CDKL5 ayant un lien avec l'excitabilité neuronale. Il existe des preuves dispersées selon lesquelles ce canal calcique pourrait également être impliqué dans d’autres types d’épilepsie. Nous pensons donc que les inhibiteurs de Cav2.3 pourraient éventuellement être testés plus largement.
"Nos résultats ont des implications pour un large groupe de personnes, depuis les familles touchées par ces maladies jusqu'aux chercheurs travaillant dans le domaine rare de l'épilepsie."
Cette recherche a été financée par MSD et la fondation privée Loulou Foundation dédiée au développement de thérapies et d'éventuels remèdes contre le CDD.
Étapes futures
Jill Richardson, directrice exécutive et responsable de la biologie des neurosciences chez MSD, a déclaré : « MSD est fier de cette recherche innovante résultant d'une collaboration avec des chercheurs du Crick et de l'UCL. Nous avons collectivement approfondi notre compréhension scientifique des cibles biologiques associées aux étiologies des encéphalopathies épileptiques développementales – une compréhension que nous espérons contribuera au progrès scientifique dans ce domaine important où les besoins médicaux sont élevés et non satisfaits.
Les chercheurs travaillent actuellement avec Lario Therapeutics, une société de biotechnologie récemment lancée qui cherche à développer des inhibiteurs CaV2.3 de première classe en tant que médicaments de précision pour traiter le CDD et les syndromes neurodéveloppementaux associés.
Référence : « La kinase CDKL5 liée à l'épilepsie phosphoryle le canal calcique voltage-dépendant Cav2.3, modifiant la cinétique d'inactivation et l'excitabilité neuronale » 11 décembre 2023, Nature Communications.
DOI : 10.1038/s41467-023-43475-w
