Fondée en -250 par Arsace Ier, elle conserve le trône jusqu'en l'an 224 de notre ère, et est remplacée par celle des Sassanides. Le dernier Arsacide qui ait régné sur les Parthes est Artaban V, qui est vaincu par Ardashîr, fils de Papak.
Une branche de la dynastie va également régner sur l'Arménie jusqu'en 428.
Après la conquête de l'empire perse par Alexandre le Grand, roi de Macédoine, la Perse (l'Iran) est constamment tiraillée entre les vieilles traditions perses et le nouveau mode de vie hellénistique, contradiction que les dirigeants hellènes sont finalement incapables de résoudre. Finalement, les Grecs et leur culture « citoyenne » ne peuvent jouer qu'un rôle secondaire face aux modèles antérieurs à la conquête qui refont leur apparition, plus forts que jamais, comme l'emploi persistant de la langue araméenne dans l'administration et le commerce.
L'empire séleucide règne sur les terres hellènes d'Asie après la mort d'Alexandre : empire étiré à l'extrême, qui néglige ses possessions perses pour leur préférer l'Anatolie et la Syrie. Les Parni, tribu nomade iranienne, tirent avantage de cette situation, avantage qui s'accroît avec la désintégration de l'état séleucide, suite aux querelles de succession après la mort d'Antiochos IV Épiphane en -164. Les autres royaumes hellénistiques en terres iranienne et indienne, les royaumes gréco-bactriens, subissent le même sort, balayés par les migrations des nomades Yuezhi et la montée de l'empire kouchan.
Le Ier siècle av. J.-C. voit l'effondrement des derniers restes des royaumes hellénistiques et l'émergence de ceux qui vont devenir les ennemis mortels des Parthes : les Romains et les Kouchans, lors de plusieurs guerres et conflits. En -247, deux frères, Arsace (Arschag) et Tiridate, de la tribu nomade iranienne Parni, venant des rives de l'Amou-Daria, occupent la satrapie séleucide de Tejen, et tuent son gouverneur Andragoras. Ceci préfigure les déboires que va connaître Séleucos II avant de perdre le contrôle de la Bactriane, dont le satrape grec Diodote (futur Diodote Ier) dirigera la rébellion.
Les Parthes sont sur la défensive pendant presque un siècle, durant lequel la situation géopolitique est radicalement transformée. En -190, le roi séleucide Antiochos III le Grand subit une défaite écrasante devant les Romains à Magnésie, ce qui marque l'inexorable déclin de son royaume. À la mort d'Antiochos IV Épiphane, en -164, des luttes intestines éclatent au sein de la dynastie royale, laissant la voie libre aux campagnes de Mithridate Ier durant son long règne de -171 à -138.
Mithridate Ier annexe les provinces de Médie, Susiane, Persis, Characène, Babylonie, Assyrie, à l'ouest et celles de Gédrosie et du Sistan, à l'est. Il s'empare aussi de Séleucie du Tigre (Séleukia) qui est alors la seconde plus grande ville de l'Asie occidentale. Les Parthes respectent l'autonomie et les institutions grecques de Séleucie et fondent, en face, sur la rive gauche du Tigre, la ville de Ctésiphon, capitale du nouvel empire. Sous Démétrios II Nicator, les Séleucides essaient de reconquérir les territoires perdus mais, en -139, le roi perd face à la cavalerie parthe et est fait prisonnier par Mithridate Ier. Ce dernier le traite bien, lui donnant même sa fille en mariage, mais le maintient en captivité en Hyrcanie jusqu'en -128.
